Elizabeth Perkins wurde am 18. November 1960 und Queens (New York) geboren.  Aufgewachsen ist sie in Vermont. Drei Jahre lang studierte sie Schauspielerei an der Goodman School of Drama an der DePaul Universität in Chicago und begann anschließend ihre professionelle Karriere mit einem Co-Star Auftritt in der Touring Company von Neil Simon's "Brighton Beach Memories" (1986). Im folgenden Frühjahr kehrte sie nach New York zurück, um dort ihren ersten Broadway Auftritt zu haben. Sie setze diesen Teil ihrer Karriere fort mit Rollen bei "Playwrights Horizon", "The Ensemble Studio", "The New York Shakespeare Festival" und zurück in Chicago beim "Steppenwolf Theater". In dieser Zeit heiratete sie auch ihren ersten Mann Terry Kinney.

Ihre erste große Filmrolle hatte sie in "Nochmal so wie letzte Nacht" (1986). Es folgten "Big" (1988) an der Seite von Tom Hanks, "Na typisch!" (1991) mit Kevin Bacon,  "Familie Feuerstein" (1994), "28 Tage" (2000), "Ring 2" (2005) und "Frau mit Hund sucht Mann mit Herz" (2005).

In "Farben des Todes" (1993) hatte sie ihren ersten Fernsehauftritt und es folgten die Serien "Battery Park" (2000) und "Women Love Women" (2000), "Rescuers - Die Geschichte der Helden" (1997) und "From the Earth to the Moon" (1998).

Von Terry Kinney trennte sie sich und heiratete den Cinematographen Julio Macat. Ihre aktuelleren Auftritte umfassen die schwarze Komödie "Four Dogs and a Bone" im Los Angeles Spielhaus und seit 2005 hat sie eine Hauptrolle in der Serie Weeds.